Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF)  haben ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall.(1) Dieses steigt weiter durch fortgeschrittenes Alter und Komorbiditäten wie Hypertonie, Diabetes, Nieren- und Herzinsuffizienz.(1) Eine besondere Herausforderung für die Entscheidung zur Antikoagulation ist die Tatsache, dass höheres Alter und Komorbiditäten nicht nur das Schlaganfall-, sondern auch das Blutungsrisiko erhöhen.(1) „Umso wichtiger ist es, das Nutzen-Risikopotenzial der Antikoagulation bei multimorbiden Patienten besonders sorgfältig gegeneinander abzuwägen“, betont Professor Dr. Hendrik Bonnemeier, Kiel.

Professor Dr. med. Hendrik Bonnemeier, Kiel (Foto: ARZT ASPEKTE)

ROCKET AF Studie: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Risikopatienten mit nvVHF

Für Rivaroxaban liegt dazu umfangreiche Evidenz aus klinischen Studien vor. In der Phase-III-Studie ROCKET AF erwies sich Rivaroxaban (einmal täglich 20 mg) zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nvVHF als ebenso wirksam wie Warfarin (2,1 vs. 2,4 % pro Patientenjahr, p<0,001 für Nichtunterlegenheit), ging jedoch signifikant seltener mit intrakraniellen und tödlichen Blutungen einher (0,5 vs. 0,7 %, p=0,02 bzw. 0,2 vs. 0,5 %, p=0,003, sekundärer Sicherheitsendpunkta).(2) „Die Studie hat per se eine hohe Aussagekraft für den Einsatz von Rivaroxaban bei multimorbiden Patienten, da 87 % der Patienten einen CHADS2- Score von 3 bis 6 aufwiesen – bei weitem mehr als in jeder anderen NOAK- Zulassungsstudie“, unterstreicht Bonnemeier.(2,3,4,5)

Darüber hinaus liegen zu ROCKET AF Subgruppen-Analysen vor, die das positive Nutzen-Risiko-Profil von Rivaroxaban in Hochrisiko-Kollektiven detailliert untermauern. So waren in ROCKET AF 2.950 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance von 30-49 ml/min) eingeschlossen, die Rivaroxaban in einer reduzierten Dosis von einmal täglich 15 mg oder VKA erhielten.(7) Schlaganfälle oder systemische Embolien traten in beiden Armen vergleichbar häufig auf, ebenso schwere und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen.(7) „Allerdings kam es unter Rivaroxaban seltener zu tödlichen Blutungen“, berichtet Bonnemeier (0,28 vs. 0,74 pro 100 Patientenjahre, p = 0,047, sekundärer Sicherheitsendpunkta).(7)

Weitere ROCKET AF Subgruppen-Analysen wurden für Patienten mit Diabetes (n=5.695)(8) und Herzinsuffizienz (n=9.033) (9) vorgenommen. „In diesen Gruppen zeigte sich Rivaroxaban vergleichbar wirksam und sicher wie VKA“(8,9), sagt Bonnemeier, wobei herzinsuffiziente Patienten unter Rivaroxaban seltener hämorrhagische Schlaganfälle erlitten als unter VKA (HR 0,38; 95 % KI 0,19-0,76, sekundärer Sicherheitsendpunkt (a))(9). „Rivaroxaban stellt damit bei diesen Patienten eine einfach handhabbare Alternative zu VKA dar“, so Bonnemeier. „Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Daten für Rivaroxaban auch bei multimorbiden Risikokollektiven auf ein konsistent positives Nutzen-Risiko-Profil hinweisen“, resümiert Bonnemeier. Im Vergleich zu anderen NOAK ist Rivaroxaban unkompliziert zu dosieren. „Eine Anpassung ist nur im Hinblick auf die Kreatinin-Clearance notwendig, nicht aber im Hinblick auf Gewicht und Alter“, so Bonnemeier.(10)

(a) Der primäre Sicherheitsendpunkt in ROCKET AF zeigte eine Nicht-Unterlegenheit vs. VKA (schwere und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen).

Studiendaten zu Rivaroxaban stützen die Entscheidung für eine verlängerte Erhaltungstherapie zur VTE-Prophylaxe

Professor Dr. Knut Kröger, Krefeld, berichtet über die aktuelle Studienlage zu Rivaroxaban in der Sekundär-Prophylaxe von VTE. In dieser Indikation stellt sich die Frage, wie lange eine orale Antikoagulation durchgeführt werden soll. „Leitlinien empfehlen, an eine mindestens fünftägige Initialbehandlung eine drei- bis sechsmonatige Erhaltungstherapie zur Sekundär-Prophylaxe anzuschließen“, erläutert Kröger.(11) Allerdings ist nach einer stattgehabten VTE mit einem lebenslang erhöhten Risiko für Rezidive zu rechnen, das nach unprovozierten VTE im ersten Jahr nach Therapieende bis zu 10 % beträgt.(12) „Je nach individuellem Risikoprofil empfehlen die Leitlinien daher, nach drei bis sechsmonatiger Behandlung über eine verlängerte Erhaltungstherapie zu entscheiden“, so Kröger.(11)

Professor Dr. Knut Kröger, Krefeld (Foto: ARZT ASPEKTE)

Diese Entscheidung dürfte Ärzten angesichts der Evidenz für Rivaroxaban in dieser Indikation zunehmend leichter fallen. So hatte bereits die Phase-III-Studie EINSTEIN EXTENSION den Nutzen einer verlängerten Erhaltungstherapie mit Rivaroxaban gezeigt.(13) Darin erhielten 1.197 Patienten, die wegen einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) sechs oder zwölf Monate lang mit Rivaroxaban oder VKA behandelt worden waren, weitere sechs oder zwölf Monate lang entweder einmal täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo.(13) Rivaroxaban reduzierte den primären Endpunkt – wiederkehrende symptomatische VTE – um 82 % gegenüber Placebo (p<0,001), die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich in den beiden Armen dagegen nicht signifikant voneinander.(13)

Hoher medizinischer Bedarf bei Patienten mit arteriellen Gefäßerkrankungen

In einem weiteren Vortrag referiert Kröger über die koronare Herzkrankheit (KHK), die peripher-arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) und die zerebrovaskuläre Erkrankung als Risiko für atherothrombotische Ereignisse. Bei vielen Patienten sind Kröger zufolge mehrere Gefäßsysteme gleichzeitig betroffen. Im REACH-Register mit 66.000 Patienten weisen 24,7 % der KHK-Patienten und 61,5 % der pAVK-Patienten atherosklerotische Veränderungen in einem oder zwei der beiden anderen arteriellen Gefäßsysteme auf.(14) Dabei geht das Risiko für Thrombosen mit dem Ausmaß der Gefäßschädigung einher.(15)

Um bei Patienten mit Atherosklerose das Risiko für atherothrombotische Ereignisse zu reduzieren, empfehlen Leitlinien eine Antiplättchentherapie.(16,17) „Allerdings zeigen Studien, dass der Schutz durch diese Medikamente nicht ausreichend ist“, schränkt Kröger ein. So betrug die Ereignisrate für Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulären Tod in Studien unter Clopidogrel 5,3 %(18) bzw. 10,6 %(19) nach einem Jahr und unter einer dualen Antiplättchentherapie mit Ticagrelor und ASS knapp 8 % nach drei Jahren.(20) Dabei war Ticagrelor als Add-on zu ASS zwar wirksamer als ASS plus Placebo (p<0,05), erhöhte aber das Blutungsrisiko (p<0,001).(20) Auch die Zugabe eines VKA zu einer Antiplättchentherapie stellt keine Verbesserung dar. In einer Studie war die Kombination eines VKA mit ASS, Ticlopidin oder Clopidogrel nicht wirksamer als eine alleinige Antiplättchentherapie, ging aber signifikant häufiger mit lebensbedrohlichen Blutungen einher (p<0,001).(21)

„Diese Ergebnisse machen deutlich, dass Patienten mit Gefäßerkrankungen selbst durch eine intensivierte Antiplättchentherapie nicht ausreichend vor atherothrombotischen Ereignissen geschützt sind und ein hoher medizinischer Bedarf besteht“, resümiert Kröger.

Rivaroxaban-Studienprogramm umfasst das gesamte Spektrum der Thrombose- Prophylaxe

Mit dem Studienprogramm zu Rivaroxaban – mit mehr als 275.000 Patienten dem umfangreichsten aller NOAK – zielt Bayer darauf ab, therapeutische Lücken in der Thrombose-Prophylaxe zu schließen und die jeweils optimale Dosierung in unterschiedlichen Therapiegebieten und Risikokollektiven zu finden. Exemplarisch stellt Dr. Lars Schwichtenberg, globaler Leiter des medizinischen Indikations-Teams Xarelto im Therapiebereich Thrombose, Bayer AG Berlin, die laufenden Studien zur vaskulären Protektion vor. In COMPASS (Phase III) wurde Rivaroxaban bei Patienten mit KHK und pAVK zur Prävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, wie kardiovaskuläre Sterblichkeit, Myokardinfarkt oder Schlaganfall geprüft.(22) Die Studie wurde, wie Schwichtenberg betont, vor kurzem vorzeitig beendet, da der primäre Endpunkt an schweren kardialen Ereignissen die vordefinierten Kriterien für eine Überlegenheit von Rivaroxaban erreicht hatte. In COMMANDER HF (Phase III) sind Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und gleichzeitig bestehender KHK eingeschlossen.(23) In der Studie werden Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban versus Placebo zur Prävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse verglichen. In VOYAGER PAD (Phase III) wird Rivaroxaban gegen Placebo bei Patienten mit symptomatischer pAVK, die sich einer peripheren Revaskularisation unterziehen, geprüft.(24) Wirksamkeitsendpunkt sind größere thrombotische Ereignisse (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, akute Extremitätenischämie, Majoramputation).

Weiter verweist Schwichtenberg auf laufende Studien zur Prophylaxe des Schlaganfalls bei Patienten mit und ohne nvVHF. Untersucht wird der Einsatz von Rivaroxaban nach einem perkutanen Aortenklappenersatz (GALILEO, Phase III)(25,27) sowie nach einem Schlaganfall ungeklärter Genese (NAVIGATE-ESUS, Phase III).(26)

Im Bereich der VTE-Prophylaxe konnten die Ergebnisse der aktuellen EINSTEIN CHOICE-Studie⁶ die Überlegenheit von zwei Rivaroxaban-Dosierungen (10 und 20 mg) gegenüber ASS (100 mg) in der verlängerten Erhaltungstherapie zeigen.

Damit wird Rivaroxaban auf allen drei Feldern der Thrombose-Prophylaxe untersucht, der Prophylaxe des Schlaganfalls, der venösen (VTE-Prophylaxe) und der vaskulären Protektion. „Ziel ist es, therapeutische Lücken zu schließen und die für jede Indikation und Patientengruppe optimale Dosierung zu finden“, betont Schwichtenberg.

Fazit:

Patienten mit einer Indikation zur Thrombose-Prophylaxe unterscheiden sich in ihren Risikoprofilen für Thrombosen und Blutungen oft erheblich. In der Praxis resultieren daraus Fragestellungen hinsichtlich der optimalen Art, Dosierung oder Dauer der Prophylaxe. Ärzte können bei der Therapie mit Rivaroxaban dank des umfangreichen Studienprogramms auf ein unter den nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulantien (NOAK) bislang einzigartiges Evidenzniveau bauen. Die Daten untermauern die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban (Xarelto^®) in verschiedenen Patientenkollektiven und in einem breiten Spektrum an Indikationen, das von der Schlaganfall-Prophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) über die verlängerte Erhaltungstherapie zur Sekundär-Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bis zum Schutz vor atherothrombotischen Ereignissen reicht.

Rivaroxaban – NOAK mit sieben zugelassenen Indikationen

Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto^® vermarktet. Bei den venösen und arteriellen Thromboembolien (VAT) ist Xarelto^® mit sieben zugelassenen Indikationen das NOAK mit dem z.Zt. größten Anwendungsbereich:

• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren*
• Zur Behandlung von Tiefen Venen-Thrombosen (TVT) bei Erwachsenen
• Zur Behandlung von Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen
• Zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) nach elektiven 
Hüftgelenkersatzoperationen
• Zur Prophylaxe von VTE nach elektiven Kniegelenkersatzoperationen
• Zur Sekundär-Prophylaxe nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit 
erhöhten kardialen Biomarkern in Kombination mit ASS oder ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse

Quellen:

1 Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893-2962
2 Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-891
3 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
4 Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992
5 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104

6 Weitz et al. N Engl J Med 2017;376:1211-22
7 Fox KAA et al. Eur Heart J 2011; 32: 2387-2394
8 Bansilal S et al. Am Heart J 2015; 170: 675-682
9 Van Diepen S et al. Circ Heart Fail 2013; 6(4): 740-747
10 Fachinformation Xarelto®, Juni 2017
11 S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, 2015
12 Weitz JI et al. N Engl J Med 2017; 376: 1211-1222
13 The Einstein-DVT Investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510
14 Bhatt DL et al, J Am Med Assoc 2006; 295: 180-189
15 Steg P et al, JAMA 2007; 297: 1197-1206
16 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003
17 Tendera M et al. Eur Heart J 2011; 32: 2851-2906
18 CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996; 348: 1329-1339
19 Hiatt WR et al, N Engl J Med 2017; 376: 32-40
20 Bonaca MP et al, N Engl J Med 2015; 372: 1791-1800
21 The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators N Engl J Med 2007; 357: 217-227
22 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776424
23 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01877915
24 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02504216
25 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02556203
26 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02313909

27 Windecker et al. Am Heart J. 2017 Feb;184:81-87

L.DE.COM.GM.08.2017.4092

Pressekonferenz: Xarelto im Fokus, 07.07.2017, Siegburg, mit freundlicher Unterstützung von Bayer Vital GmbH, Leverkusen

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